Choć pierwsze objawy pierwotnej hiperoksalurii dotyczą nerek, źródło choroby znajduje się w wątrobie. Nieleczona prowadzi do odkładania szczawianów w całym organizmie i do ciężkich, wielonarządowych powikłań zagrażających życiu. O istocie choroby, potrzebie diagnostyki genetycznej, możliwościach leczenia oraz konieczności opieki wielospecjalistycznej mówi Katarzyna Krzanowska, kierownik Oddziału Klinicznego Nefrologii, Dializoterapii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Szpital Uniwersytecki w Krakowie.
Pani Profesor, czym jest pierwotna hiperoksaluria?
Pierwotna hiperoksaluria (PH) to genetycznie uwarunkowana, ultra-rzadka choroba metaboliczna, dziedziczona autosomalnie recesywnie. Najprawdopodobniej jest ona istotnie niedodiagnozowana, stąd jej bardzo niska częstość w oficjalnych statystykach.
Wyróżniamy trzy typy pierwotnej hiperoksalurii. Istotą choroby jest defekt genu kodującego enzym obecny w hepatocytach – komórkach wątroby – kluczowy dla przemian metabolicznych szczawianów. W efekcie dochodzi do ich nadprodukcji, a organizm próbuje usuwać je przez nerki. Skutkiem jest hiperoksaluria, czyli nadmierne wydalanie szczawianów z moczem.
Początkowo choroba dotyczy głównie nerek, jednak w zaawansowanych stadiach staje się schorzeniem ogólnoustrojowym. Gdy pogarsza się czynność nerek i spada przesączanie kłębuszkowe, narząd ten nie jest już w stanie skutecznie usuwać szczawianów. Zaczynają one odkładać się w wielu tkankach i narządach, prowadząc do rozwoju oksalozy, czyli układowej szczawianicy.
Najczęściej zajęte są:
• kości i stawy – silne bóle kostno-stawowe,
• układ sercowo-naczyniowy – zwapnienia naczyń, ich sztywność, kardiomiopatia, zaburzenia rytmu serca i niewydolność krążenia,
• układ nerwowy – polineuropatia oraz zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym w mózgu,
• narząd wzroku – odkładanie kryształów w rogówce i siatkówce, prowadzące do zaburzeń widzenia,
• skóra – uporczywy świąd.
Śmiertelność pacjentów z PH jest wyraźnie wyższa niż w ogólnej populacji osób dializowanych, a nawet wyższa niż w populacji chorych ze schyłkową niewydolnością nerek.
Kto jest narażony na zachorowanie i jakie objawy powinny zaniepokoić lekarza POZ?
Znanych jest około 200 różnych mutacji w genie AGXT, które odpowiadają za najczęstszą i jednocześnie najcięższą postać choroby – pierwotną hiperoksalurię typu 1. Część mutacji ujawnia się już w dzieciństwie, inne mogą dawać objawy dopiero w wieku dorosłym. Choroba może więc wystąpić w każdym wieku.
Najważniejszym sygnałem ostrzegawczym jest nawracająca kamica nerkowa, zwłaszcza u dzieci, nastolatków i młodych dorosłych poniżej 25. roku życia, a także kamica współistniejąca z nefrokalcynozą lub postępującą niewydolnością nerek o niejasnej etiologii.
Jeżeli kamica ma charakter nawrotowy, a w badaniach obrazowych stwierdzamy odkładanie wapnia w miąższu nerek, nie wolno poprzestawać wyłącznie na leczeniu objawowym. Taki pacjent powinien zostać skierowany na pogłębioną diagnostykę, w tym również na badania genetyczne.
Jak wygląda diagnostyka i gdzie w Polsce występują największe problemy?
Podstawą jest oznaczenie dobowego wydalania szczawianów z moczem oraz ich stężenia w osoczu. Niezwykle ważna jest także pełna diagnostyka metaboliczna kamicy – obejmująca ocenę innych substratów oraz analizę składu chemicznego kamieni nerkowych.
W przypadku stwierdzenia podwyższonego wydalania szczawianów pacjent powinien być bezwzględnie kierowany na diagnostykę genetyczną. Niestety w Polsce badania genetyczne u pacjentów z kamicą nerkową są wykonywane bardzo rzadko, zwłaszcza u dorosłych. W konsekwencji na krajową listę oczekujących na przeszczep nerki trafiają pacjenci bez rozpoznanej przyczyny niewydolności nerek. Jest to poważny problem systemowy.
Jakie mogą być konsekwencje braku rozpoznania?
Mieliśmy pacjentkę, u której nie rozpoznano pierwotnej hiperoksalurii i wykonano przeszczep nerki. Początkowo przebieg był prawidłowy, jednak już w 14. dobie po transplantacji doszło do gwałtownego pogorszenia funkcji przeszczepionego narządu.
W takiej sytuacji wykonuje się biopsję w celu wykluczenia odrzucenia. W badaniu histopatologicznym stwierdziliśmy masywne odkładanie kryształów szczawianu wapnia w kanalikach przeszczepionej nerki.
Pokazuje to, jak szybko może dojść do uszkodzenia przeszczepu, jeśli przed transplantacją nie rozpozna się pierwotnej hiperoksalurii. Taka pacjentka nie powinna być kwalifikowana wyłącznie do przeszczepu nerki, lecz do jednoczasowego przeszczepu wątroby i nerki – ponieważ to wątroba jest źródłem nadprodukcji szczawianów.
Jakie są obecnie możliwości leczenia?
Podstawą jest bardzo wysoka podaż płynów, równomiernie rozłożona w ciągu doby, oraz odpowiednia dieta niskoszczawianowa. U części chorych – z określonymi mutacjami – skuteczna jest terapia pirydoksyną (witaminą B6).
Stosujemy również małoinwazyjne metody leczenia zabiegowego kamicy nerkowej. W zaawansowanej chorobie nerek pacjent powinien być wcześnie kwalifikowany do leczenia nerkozastępczego, już w stadium 4 przewlekłej choroby nerek. Hemodializa pozwala na częściowe usuwanie szczawianów, jednak musi być prowadzona częściej, a sesje dializacyjne powinny być dłuższe niż standardowo.
Obecnie dostępne jest także nowoczesne leczenie przyczynowe, które hamuje nadprodukcję szczawianów na poziomie molekularnym, bezpośrednio w wątrobie. Terapie oparte na interferencji RNA radykalnie zmieniają rokowanie – spowalniają progresję choroby, zapobiegają rozwojowi oksalozy i chronią inne narządy. Kluczowe jest jednak wczesne rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia, zanim dojdzie do nieodwracalnych uszkodzeń.
Jakie znaczenie mają proponowane przez Ministerstwo Zdrowia zmiany w programie lekowym?
Zmiany te mają ogromne znaczenie. Po pierwsze, umożliwiają leczenie pacjentów z pierwotną hiperoksalurią we wszystkich stadiach przewlekłej choroby nerek, a nie – jak dotychczas – tylko do stadium 3. Otwiera to drogę do terapii również u chorych w stadiach 4 i 5, najbardziej narażonych na ciężkie powikłania wielonarządowe.
Po drugie, umożliwiają objęcie leczeniem pacjentów po przeszczepie nerki. Dotychczas przebyty przeszczep był kryterium wykluczającym z programu lekowego.
Trzecia zmiana pozwala na leczenie pacjentek w ciąży – jeśli decyzję podejmie zespół terapeutyczny, po indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka.
Czy pacjenci z pierwotną hiperoksalurią wymagają opieki wielospecjalistycznej?
Zdecydowanie tak. Jest to choroba przewlekła i wieloukładowa. Pacjent powinien pozostawać pod opieką nefrologa i hepatologa, a także dietetyka oraz – często – psychologa. Dieta niskoszczawianowa, edukacja zdrowotna i wsparcie psychiczne stanowią integralną część leczenia.
W zależności od dominujących objawów w opiekę nad chorym powinni być zaangażowani również m.in. kardiolog, neurolog, reumatolog, dermatolog oraz okulista.
Jakie zmiany systemowe są konieczne, aby poprawić wykrywalność choroby?
Przede wszystkim niezbędna jest szeroka edukacja lekarzy – nie tylko podstawowej opieki zdrowotnej, lecz także urologów, do których najczęściej trafiają pacjenci z PH, a ponadto kardiologów, neurologów i endokrynologów.
Konieczne jest opracowanie i wdrożenie algorytmów diagnostyki oraz leczenia kamicy nerkowej, w których – w określonych grupach pacjentów – standardem będą badania genetyczne oraz analiza składu chemicznego kamieni.
Bardzo ważny jest również screening w kierunku pierwotnej hiperoksalurii – ale także innych rzadkich chorób, takich jak mikroangiopatia zakrzepowa czy choroba Fabry’ego – u pacjentów z niewyjaśnioną przyczyną niewydolności nerek, zakwalifikowanych do przeszczepienia.
Tacy chorzy powinni podlegać pogłębionej diagnostyce jeszcze przed transplantacją. Tylko w ten sposób możemy realnie poprawić wykrywalność pierwotnej hiperoksalurii i wdrażać leczenie przyczynowe w momencie, gdy przynosi ono największe korzyści dla pacjentów.
